O terapie experimentală care utilizează ARN pentru a reduce activitatea a două gene implicate în metabolismul grăsimilor din sânge a obținut rezultate promițătoare în primul studiu clinic efectuat la oameni.
Tratamentul, denumit ARO-DIMER-PA, a determinat scăderi importante atât ale colesterolului LDL, cunoscut drept colesterolul „rău”, cât și ale trigliceridelor, după administrarea unei singure doze.
O singură moleculă de ARN acționează asupra a două gene implicate în metabolismul lipidelor
Rezultatele au fost prezentate în cadrul congresului American Heart Association Scientific Sessions, desfășurat la Chicago, în Statele Unite. Studiul, la care au participat 31 de persoane cu hiperlipidemie mixtă, evidențiază o posibilă nouă direcție de tratament pentru pacienții care prezintă simultan niveluri crescute ale colesterolului și trigliceridelor. Cu toate acestea, specialiștii atrag atenția că rezultatele sunt preliminare, iar eficacitatea și siguranța terapiei trebuie confirmate prin studii clinice mai ample.
ARO-DIMER-PA aparține unei categorii de tratamente bazate pe ARN interferent mic, cunoscut sub denumirea de siRNA. Această tehnologie permite reducerea producției anumitor proteine prin intervenția asupra ARN-ului mesager, care transmite informația genetică necesară sintezei proteinelor.
Particularitatea terapiei constă în capacitatea unei singure molecule de a acționa asupra a două ținte biologice distincte, PCSK9 și APOC3. Ambele sunt implicate în reglarea concentrațiilor lipidelor circulante, dar influențează mecanisme diferite.
Reducerea activității genei PCSK9 favorizează eliminarea colesterolului LDL din sânge prin intermediul receptorilor hepatici. În paralel, diminuarea expresiei genei APOC3 reduce producția apolipoproteinei C-III, o proteină care influențează eliminarea lipoproteinelor bogate în trigliceride.
Prin combinarea acestor două mecanisme, cercetătorii urmăresc controlul simultan al colesterolului LDL și al trigliceridelor, fără a fi necesară utilizarea a două molecule terapeutice separate. Spre deosebire de terapiile care modifică direct ADN-ul, această abordare interferează cu ARN-ul mesager și nu presupune editarea permanentă a materialului genetic.
Colesterolul LDL a scăzut cu până la 65%, iar trigliceridele cu până la 78%
Studiul clinic de fază 1/2a a inclus o etapă randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo, în care au fost evaluate doze unice crescătoare ale tratamentului experimental. Dintre cei 31 de participanți, 21 au primit ARO-DIMER-PA, iar 10 au primit placebo. Dozele administrate au fost de 25, 50, 100, 200 și 400 de miligrame.
Analizele efectuate după administrare au evidențiat scăderi dependente de doză ale proteinelor vizate și ale lipidelor din sânge. Concentrațiile proteinei PCSK9 s-au redus, în medie, cu valori cuprinse între 50% și 89%, iar cele ale APOC3 au scăzut cu 43% până la 95%.
În ceea ce privește profilul lipidic, reducerea medie a colesterolului LDL a fost cuprinsă între 26% și 65%, în timp ce scăderea mediană a trigliceridelor a variat între 56% și 78%, în funcție de doza administrată și de momentul evaluării.
Cercetătorii au observat și diminuarea apolipoproteinei B, cu valori medii cuprinse între 32% și 66%, precum și a colesterolului remanent, cu reduceri medii de 52% până la 73%. Aceste rezultate sunt relevante deoarece apolipoproteina B reflectă numărul particulelor lipoproteice aterogene, implicate în dezvoltarea aterosclerozei.
Este important de precizat că procentele raportate reprezintă modificări față de valorile inițiale ale participanților, nu reduceri calculate în comparație directă cu placebo. De asemenea, ele provin din grupuri mici, evaluate la momente diferite, ceea ce impune prudență în interpretarea eficacității.
De ce reducerea simultană a colesterolului și trigliceridelor ar putea fi importantă
Hiperlipidemia mixtă reprezintă o tulburare metabolică în care nivelul colesterolului LDL este crescut concomitent cu cel al trigliceridelor. Această asociere poate contribui la acumularea depozitelor de grăsime în pereții arterelor și la creșterea riscului de boli cardiovasculare. Colesterolul LDL are un rol central în formarea plăcilor de aterom, care pot îngusta progresiv arterele și pot favoriza apariția infarctului miocardic sau a accidentului vascular cerebral ischemic.
În același timp, lipoproteinele bogate în trigliceride și particulele lor remanente pot contribui la riscul cardiovascular rezidual, inclusiv la persoanele care urmează deja tratamente pentru reducerea colesterolului. În practica medicală, controlul acestor dezechilibre poate necesita asocierea mai multor medicamente, în funcție de profilul lipidic și de riscul individual al pacientului.
O terapie capabilă să influențeze simultan ambele categorii de lipide ar putea simplifica, în viitor, unele scheme de tratament. Totuși, reducerea valorilor măsurate prin analize de sânge nu dovedește automat prevenirea infarctului sau a accidentului vascular cerebral. Pentru confirmarea unui beneficiu clinic sunt necesare studii care să urmărească direct apariția evenimentelor cardiovasculare.
Primele date privind siguranța tratamentului și reacțiile adverse observate
Evaluarea siguranței a reprezentat unul dintre obiectivele principale ale studiului, având în vedere caracterul experimental al terapiei și faptul că aceasta acționează asupra a două mecanisme biologice.
În general, reacțiile adverse raportate au fost predominant ușoare sau moderate. Cea mai frecventă manifestare a fost înroșirea pielii la locul injectării, observată la 20 dintre cei 21 de participanți care au primit tratamentul activ.
Au fost semnalate și dureri de cap, febră și episoade de creștere a glicemiei. La trei participanți tratați au fost raportate valori crescute ale glicemiei, fără modificări considerate relevante clinic ale hemoglobinei glicozilate în perioada evaluată.
La doza cea mai mare, de 400 de miligrame, un participant a prezentat un episod de sincopă, survenit la aproximativ șase ore după administrare și încadrat ca eveniment advers de gradul 3. Nu au fost raportate decese sau evenimente adverse clasificate drept grave în această etapă, însă tolerabilitatea a fost mai puțin favorabilă la doza maximă.
Numărul redus de participanți și durata limitată a observației nu permit, deocamdată, identificarea tuturor riscurilor posibile, în special a reacțiilor rare sau a celor care ar putea apărea după administrări repetate.
Ce urmează înainte ca terapia să poată fi utilizată în practica medicală
Rezultatele prezentate la congres constituie o dovadă preliminară că două mecanisme implicate în metabolismul lipidelor pot fi influențate concomitent printr-o singură terapie bazată pe interferența ARN. Următoarele etape de cercetare vor trebui să stabilească doza optimă, durata efectului după administrare și profilul de siguranță în cazul tratamentelor repetate. Un alt obiectiv esențial va fi compararea rezultatelor cu cele obținute prin terapiile utilizate în prezent, precum și evaluarea impactului asupra riscului de complicații cardiovasculare.
Cercetarea este finanțată de compania Arrowhead Pharmaceuticals, dezvoltatorul moleculei, iar datele prezentate până în prezent sunt rezultate intermediare ale programului clinic. Prin urmare, concluziile trebuie interpretate ținând cont de dimensiunea redusă a studiului și de necesitatea unei validări independente, prin cercetări suplimentare.
Deși scăderile colesterolului LDL și ale trigliceridelor sunt importante, ARO-DIMER-PA rămâne un tratament experimental, care nu poate fi considerat încă o alternativă demonstrată la terapiile cardiovasculare consacrate.
Dacă rezultatele vor fi confirmate în studii clinice de amploare, această tehnologie ar putea contribui la dezvoltarea unei noi generații de medicamente capabile să controleze simultan mai multe componente ale riscului lipidic cardiovascular.
